外科侵襲学

外科手術は人が人にメスを入れる ことで、腫瘍を取り除いたり、骨折部を修復したりといった治療を行う行為であるが、患部に到達するまでには健常な部分を切離しなければならない．外科手術 後には発熱を初めとする生体反応が惹起され、全身状態が悪い症例では外科手術により生命さえが脅かされることするある．外科手術におけるこれらの反応を侵 襲といい，侵襲を最低限に抑える学問を侵襲学という。

高度侵襲がヒトに加わったとき に、炎症反応が惹起されるが、その一因として腸管内の細菌や毒素が生体内に流入するBacterial/Endotoxin translocation が起きることを我々は示してきた1)-6). これらのendotoxinが生物活性を持っている場合は臨床予後と相関することも示した6)．癌化学療法においても同様なBacterial/Endotoxin translocationが惹起され，化学療法後の炎症性変化の病因であることもしめしてきた7)　．

腹部手術後の侵襲反応を制御する には1）鏡視下手術などを用いて侵襲のInputを抑える，または２）過剰な内 因性メディエーター産生などOutputをコントロールすることが考えられる．抗サイトカイン療法・耐性獲得などOutputを 軽減すべく研究が行われてきたが，個体差・男女差による侵襲反応が異なり11)，治療法に統一した見 解は出ていない．我々は,虚血再灌流10) を利用して腎機能を改善する研究を行ったり、亜致死量のendotoxin の投与を利用して、引き続き投与された致死量のendotoxinに対して耐性を得るというendotoxin toleranceと いう現症に着目して研究を続けている．さらにこのendotoxin tolerance はendotoxinの投与が低酸素に対する耐性を獲得できるというcross tolerance という現症を明らかにし12)、臨床応用を念頭に研 究を進めている．また，細胞内刺激伝達系に着目し，そのメカニズムの追求を行っている13)．腹腔鏡手術は侵襲のInputを 抑える直接的手法として現在盛んに行われるようになったが、Inputを抑える因子は何かを解析する研究も行っている13).

参考文献

1) N. Hiki, D. Berger, K. Buttenschoen, E. Boelke, M. Seidelmann, W. Strecker, L. Kinzl, and H. G. Beger. Endotoxemia and specific antibody behavior against different endotoxins following multiple injuries. J.Trauma. 38:794-801, 1995.
2) K. Buttenschoen, D. Berger, N. Hiki, W. Strecker, M. Seidelmann, and H. G. Beger. Plasma concentrations of endotoxin and antiendotoxin antibodies in patients with multiple injuries: a prospective clinical study. Eur.J.Surg. 162:853-860, 1996.
3) N. Hiki, D. Berger, M. A. Dentener, Y. Mimura, W. A. Buurman, C. Prigl, M. Seidelmann, E. Tsuji, M. Kaminishi, and H. G. Beger. Changes in endotoxin-binding proteins during major elective surgery: important role for soluble CD14 in regulation of biological activity of systemic endotoxin. Clin.Diagn.Lab Immunol. 6 (6):844-850, 1999.
4) K. Buttenschoen, D. Berger, N. Hiki, D. C. Buttenschoen, C. Vasilescu, F. Chikh-Torab, M. Seidelmann, and H. G. Beger. Endotoxin and antiendotoxin antibodies in patients with acute pancreatitis. Eur.J.Surg. 166 (6):459-466, 2000.
5) N. Hiki, D. Berger, Y. Mimura, J. Frick, M. A. Dentener, W. A. Buurman, M. Seidelmann, M. Kaminishi, and H. G. Beger. Release of endotoxin-binding proteins during major elective surgery: role of soluble CD14 in phagocytic activation. World J.Surg. 24 (5):499-506, 2000.
6) N. Hiki, Y. Mimura, T. Ogawa, J. Kojima, F. Hatao, and M. Kaminishi. Pathophysiological relevance of the CD14 receptor in surgical patients: biological activity of endotoxin is regulated by the CD14 receptor. J.Endotoxin.Res. 7 (6):461-466, 2001.
7) E. Tsuji, N. Hiki, S. Nomura, R. Fukushima, J. Kojima, T. Ogawa, K. Mafune, Y. Mimura, and M. Kaminishi. Simultaneous onset of acute inflammatory response, sepsis-like symptoms and intestinal mucosal injury after cancer chemotherapy. Int.J.Cancer 107 (2):303-308, 2003.
8) N. Hiki, D. Berger, E. Bolke, T. Oohara, and H. G. Beger. [Monocyte endotoxin elimination: what is the role of membrane-associated CD 14?]. [German]. Langenbecks Archiv fur Chirurgie 114:373-377, 1997.
9) N. Hiki, D. Berger, C. Prigl, E. Boelke, H. Wiedeck, M. Seidelmann, L. Staib, T. Oohara, M. Kaminishi, and H. G. Beger. Endotoxin binding and elimination by monocytes: the secretion of soluble CD14 represents an inducible mechanism counteracting reduced expression of membrane CD14 during sepsis and in a patient with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Infect.Immun. 66 (3):1135-1141, 1998.
10) T. Ogawa, Y. Mimura, N. Hiki, H. Kanauchi, and M. Kaminishi. Ischaemic preconditioning ameliorates functional disturbance and impaired renal perfusion in rat ischaemia-reperfused kidneys. Clin.Exp.Pharmacol.Physiol 27 (12):997-1001, 2000.
11) K. Asai, N. Hiki, Y. Mimura, T. Ogawa, K. Unou, and M. Kaminishi. Gender differences in cytokine secretion by human peripheral blood mononuclear cells: role of estrogen in modulating LPS-induced cytokine secretion in an ex vivo septic model. Shock 16 (5):340-343, 2001.
12) N. Hiki, Y. Mimura, F. Hatao, J. Kojima, T. Ogawa, E. Tsuji, and M. Kaminishi. Sublethal endotoxin administration evokes super-resistance to systemic hypoxia in rats. J.Trauma 54 (3):584-589, 2003.
13) F. Hatao, M. Muroi, N. Hiki, T. Ogawa, Y. Mimura, M. Kaminishi, and K. I. Tanamoto. Prolonged Toll-like receptor stimulation leads to down-regulation of IRAK-4 protein. J.Leukoc.Biol., 2004.
14) Naoki Hiki, Nobuyuki Shimizu, Hirokazu Yamaguchi, Kazuhiro Imamura, Michio Kaminishi et al. Manipulation of the Gastrointestinal Tract is the Predominant Cause of the Elevated Inflammatory Immune Response after Open Surgery in Comparison to Laparoscopic Surgery. In submission.